肿瘤个性化疗法：靶向新生抗原的过继性T细胞疗法递交IND申请丨医麦猛爆料

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2020年9月26日/医麦客新闻 eMedClub News/--2020年9月22日，Genocea Biosciences宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已接受该公司GEN-011的IND申请，GEN-011是一种靶向新生抗原的过继性T细胞疗法，旨在改善TIL和TCR疗法的局限性。

GEN-011是一款基于该公司ATLAS™平台开发的新生抗原特异性过继性细胞免疫疗法，首先利用ATLAS™平台鉴定出与特异性突变对应的新生抗原，并利用这些抗原刺激患者自身的免疫细胞，然后筛选出对这些抗原产生反应的T细胞，并排除抑制性多肽（inhibitory peptides）的存在，最后扩增这些自体T细胞回输给患者，以达到对肿瘤细胞杀伤作用。

GEN-011与TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法或TCR（T细胞受体）疗法相比，具有以下优势：（1）可能存在较高的免疫原性和疗效；（2）不包括抑制剂；（3）包括多个抗原特异性T细胞，以扩大抗肿瘤作用并减轻肿瘤逃逸风向；（4）使用非工程自体细胞可以提高安全性、加速生产速度同时降低成本。

Genocea公司计划将对检查点抑制剂标准治疗失败的患者开展一项关于GEN-011的I/IIa期临床研究。该试验将评估安全性，T细胞增殖和持久性以及临床活性。

在I/II期试验中，该公司计划招募24名不同肿瘤类型的患者。其中一组，患者不清除淋巴细胞，并接受多次低剂量的GEN-011和低剂量IL-2给药。另外一组，患者在淋巴细胞清除后，接受单剂量的GEN-011和高剂量IL-2给药。

Genocea总裁兼首席执行官Chip Clark表示：“同GEN-009一样，GEN-011也是通过我们ATLAS™平台筛选出来的。GEN-011可以识别相关的新生抗原，在不考虑HLA（Human Leukocyfe Antigen，人类白细胞抗原）类型的情况下，驱动患者的抗肿瘤T细胞反应。对患者的外周T细胞进行编程，使其具有能杀死癌细胞的新生抗原，然后使这种非工程疗法迅速扩大规模。我们相信GEN-011最终可以会为患者和供应商提供疗效、可获得性和成本优势。”

▲ Chip Clark

Genocea总裁兼首席执行官

关于Genocea Biosciences

坐落于马萨诸塞州剑桥市的Genocea的使命是通过开发针对多种肿瘤类型的个性化癌症免疫疗法来征服癌症。其独特的ATLAS™平台全面分析了每位患者的T细胞对肿瘤上潜在靶标或抗原的反应。Genocea自2007年成立以来筹集了大约3.03亿美元，包括去年从传染病转向肿瘤免疫的5600万美元。

目前，Genocea正在推进基于ATLAS™的两个临床研究：

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GEN-009（个体化新生抗原疫苗，正在进行I/IIa期临床试验）

GEN-009-101是I/IIa期的临床研究，旨在测试肿瘤免疫反应的安全性，免疫原性和临床活性。经过肿瘤NGS测序和自体白细胞的ATLAS™平台的筛选后，个体化疫苗最多包含20种与poly-Iclc佐剂结合的刺激性合成长肽。对8名接种疫苗的患者进行了临床随访，以观察其持续的免疫反应和临床结果。

结果显示，已经注射的40剂疫苗，仅有个别患者引起轻度局部不适（由疫苗佐剂引发），没有发生DLT毒性反应。疫苗选用的99％的肽段都产生免疫应答，在离体Ex vivo Fluorospot实验中均产生CD8+和CD4+应答，迄今为止，尚无接受疫苗注射的患者复发。据统计，全面的免疫反应最早出现在第29天，可持续超过12个月。

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GEN-011（新生抗原特异性细胞疗法，已递交新药IND申请）

▲ 管线（图片来源：公司官网）

新生抗原：肿瘤免疫治疗的新方向

新生抗原（Neoantigen）是仅在癌细胞上发现的蛋白质片段。由于它们的独特性质，靶向它们可以让患者的免疫系统发现并攻击癌细胞，而不是攻击健康细胞。癌细胞难以追踪，因为它们具有不断适应不同环境的神奇能力。而新生抗原则为追踪这些癌细胞提供了一种新的方向。

CAR-T/TCR-T等细胞疗法可以说是近年来癌症免疫治疗领域里程碑式的进展，另外治疗性癌症疫苗也在多年沉淀之后取得了重要突破。个体化新生抗原（Neoantigen）在这些策略上的的开发和应用有望实现癌症患者真正的个性化治疗。目前已经有一些开发商和研究机构正在致力于在这一领域。

2019年7月，美国癌症研究协会(AACR)召开了一次特别会议，来自PACT Pharma与UCLA（加州大学洛杉矶分校）的研究人员会议上提供了一项研究数据，研究小组运用PACT Pharma公司开发的imPACT分离技术分离了特异性识别黑色素瘤突变的T细胞，确定这种T细胞受体后，使用非病毒基因组工程方法将它们重新引入外周血的T细胞中， 产生对抗新抗原的特异性T细胞，其结果表明可以杀死同一患者的黑色素瘤细胞。PACT公司已将这种患者特异性neoTCR-P1细胞推进至1期临床。

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2019年9月30日，由武汉华大吉诺因生物科技有限公司和深圳吉诺因生物科技有限公司共同提交的国内首个肿瘤新生抗原细胞治疗药物临床试验申请（简称IND申请），获得了国家药品监督管理局的受理通知书（受理号：CXSL1900109）。报道称该产品是国内首个获得国家药监局临床试验申请受理的基于肿瘤新生抗原的免疫治疗产品，也是华大吉诺因自主开发的首个申报国家药监局的产品。

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2019年10月28日，Ziopharm Oncology公司与MD Anderson癌症中心宣布达成一项与Ziopharm的“睡美人”免疫疗法计划有关的新研发协议，该协议旨在使用非病毒基因转移来稳定表达和临床评估T细胞中的新生抗原特异性T细胞受体(TCRs)。

该公司2019年6月的时候还宣布，美国国家癌症研究所(NCI)提交IND申请已获得美国FDA批准，以评估基于Ziopharm“睡美人”(Sleeping Beauty, SB)平台的TCR-T细胞疗法用于实体瘤临床试验。这是首个针对实体瘤的非病毒TCR-T疗法获批临床。

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在癌症疫苗领域，2019年7月，Inovio制药公司的子公司Geneos Therapeutics宣布，该公司GT-EPIC平台的基于DNA的个性化新生抗原靶向疫苗进行了第一位癌症患者治疗，该患者是一名间变性星形细胞瘤(一种晚期脑癌)患者 。该疫苗以30种抗原为靶点，包括所有27种肿瘤特异性新抗原和从该患者肿瘤中鉴定的3种肿瘤抗原。

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参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/genocea-announces-fda-acceptance-of-gen-011-ind-applicationnovel-adoptive-t-cell-therapy-targets-checkpoint-refractory-solid-tumors-with-neoantigen-specific-t-cells-from-peripheral-blood/

2.https://www.genocea.com/

3.新生抗原NeoAG：【DC细胞】ASCO 2020 |肿瘤神药：GEN-009

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